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PROGENE : Résultats de l’étude

CeRePP grâce à l’étude PROGENE contribue aux recherches sur les base génétiques de la variabilité du potentiel évolutif des cancers de la prostate. L’impact des facteurs génétiques sur l’histoire naturelle de ces cancers se retrouve schématiquement à deux niveaux.

D’une part, au niveau de la constitution génétique des patients (ADN germinal) : pour 20% des patients atteints de cancer de la prostate, des antécédents familiaux sont retrouvés et différentes entités cliniques associées à différents modes de transmission héréditaire ou à certaines mutations ou polymorphismes de gène de susceptibilité définissent des profils évolutifs différents. Certains polymorphismes génétiques modifient également la réponse à certains traitements (comme la récurrence après prostatectomie ou radiothérapie) ou les effets adverses de ceux ci (comme la toxicité de la radiothérapie).

D’autre part, les cancers de la prostate sont caractérisés par l’acquisition et l’accumulation d’altérations génétiques (ADN tumoral), qui contribuent à des degrés divers à l’agressivité de la maladie (comme le potentiel métastatique précoce) et aux échappements thérapeutiques (comme la radiorésistance ou l’hormonorésistance).

Les principales publications internationales qui illustrent les résultats, dans le cadre de l’étude PROGENE, obtenus par les cliniciens et chercheurs de CeRePP peuvent être téléchargées ici : publications internationales étude PROGENE

PROGENE et Prédisposition héréditaire au cancer de la prostate

Les premiers résultats de l’étude PROGENE (CeRePP) sur la recherche de gènes de prédisposition au cancer de la prostate familial ont été, en 1998, l’identification d’une région sur le chromosome 1 (1q43) associée aux formes de cancer de la prostate à prédisposition héréditaire sur des familles françaises et allemandes. Ces résultats ont été publié en juin 1998 dans la revue « American Journal of Human  Genetics » puis confirmés en 2001 « European Journal of Human Genetics ».
L’équipe CeRePP et celle de l’Université d’ULM en Allemagne qui s’étaient associées pour ce programme ont ensuite rejoint le consortium international ICPCG. L’ICPCG est un consortium international de chercheurs qui travaillent ensemble pour comprendre pourquoi le cancer de la prostate est plus fréquent dans certaines familles. L’ICPCG associe 11 groupes indépendants de plus de 20 institutions d'Amérique du Nord, d’Europe et d’Australie, qui partagent un intérêt commun pour comprendre la prédisposition héréditaire au cancer de la prostate. Le consortium a été créé fin 1996. L’ICPCG étudie plus de 1700 formes familiales de cancer de la prostate et constitue ainsi le plus grand registre mondial pour cette forme de cancer. Parallèlement aux recherches menée par l’étude PROGENE au sein de l’ICPCG, CeRePP a développé ses recherche vers des applications cliniques (Programme de dépistage du cancer de la prostate dans les familles à risque, aspects psychologiques liées à la prédisposition héréditaire du cancer de la prostate, relations entre la prédisposition au cancer du sein et de la prostate au sein des familles à risque).

PROGENE et Hérédité multifactorielle du cancer de la prostate

Les premiers résultats impliquant l’étude PROGENE (CeRePP) au sein du consortium du CGEMS ont montré qu’il existait deux régions de variation de séquence génétique sur le chromosome 8 (8q24) qui prédisent fortement le risque de cancer de la prostate et que ces variations génétiques peuvent être responsables jusqu'à 20% des cas de cancer de la prostate. Ces résultats ont été publié dès 2007 dans la revue « Nature Genetics ». Dix autres variants génétiques sur les chromosomes : 3, 7, 10, 11, 12, 15, 16 et 17 ont été récemment identifiés et validés dans les différentes populations du consortium (publication dans « PNAS  » et « Nature Genetics » . 

Le CGEMS, initié par le « National Cancer Institute » est un consortium stratégique entre différents groupes qui unissent leurs forces pour mener des études épidémio-génétiques de grande qualité et à grande échelle. Les objectifs du « CGEMS » sont d’identifier les variations génétiques associées à l’émergence des cancers de la prostate et du sein. L’identification des facteurs de risque génétique (variations génétiques associées à un risque accru de cancer) peut apporter des marqueurs prédictifs pour ces maladies mais aussi de mieux comprendre les bases biologiques de ces cancers. Cette connaissance peut aussi mener à de nouveaux modes d'intervention et de prévention. Dans ce programme, le CeRePP, par l’étude PROGENE, est associé à 7 autres études épidémio-génétiques : 6 américaines : American Cancer Society CPS-II; ATBC Study ; Health Professionals Follow-up Study ; MultiEthnic Cohort Study ; Physicians' Health Study ; PLCO Study, et une européenne (European Prospective Investigation on Cancer ; EPIC). CeRePP est la seule étude apportant des connaissances sur la population française. L’ensemble des connaissances issues de ce programme est mis librement à la disposition de la communauté scientifique, sans aucun droit d’accès, sur le site Internet du CGEMS. La contribution du CeRePP au CGEMS et des connaissances sur les facteurs génétiques de susceptibilité au cancer de la prostate en France a été rendu possible grâce à des mécènes pour son financement, grâce à la participation de volontaires, de patients et, grâce à des relais d’information apportés par les associations ANAMACaP (Association Nationale des Malades du Cancers de la Prostate) et ADCaP (Association pour le Dépistage du Cancer de la Prostate). L’étude PROGENE a également permis à CeRePP de montrer l’impact des hormones sexuelles dans la modulation du risque d’émergence des cancers de la prostate (Journal of Clinical Oncology, 2007), et les interactions que les médicaments modulateurs  (European Urology, 2007) de ces hormones pouvaient avoir dans la prévention ou l’aggravation de ce risque.

PROGENE et recherche de nouveaux marqueurs du cancer de la prostate

Le processus de cancérisation de la prostate, une fois déclaré, se caractérise par une accumulation d’altérations génétiques, témoignant de l’acquisition d’une instabilité génétique au sein des cellules tumorales, et qui déterminera l’aptitude de ces cellules cancéreuses à proliférer de façon incontrôlée et de disséminer dans l’organisme (métastases).
Les cancers de la prostate ont différents profils évolutifs qui reflètent l’hétérogénéité moléculaire des altérations génétiques acquises au sein de ces tumeurs. La lecture intelligible pour une tumeur donnée de son profil moléculaire peut témoigner de l'évolutivité biologique intrinsèque (potentiel prolifératif, métastatique, …) et de sa réponse en terme de sensibilité/résistance face aux agents thérapeutiques. Ce « profiling » moléculaire des tumeurs, appelé aussi « signature moléculaire » ou « carte d’identité » des tumeurs est un axe de recherche important pour identifier le traitement le plus adapté à chaque profil tumoral.
CeRePP, dans ce domaine, participe à plusieurs programmes de recherche fédérateurs à grande échelle. D’une part, le programme européen PRIMA « PRostate cancer  Integral  MAnagement » qui regroupe 16 groupes de recherche partenaires au sein de la communauté européenne et, d’autre part, le programme francilien BIOTYPE (Biotypage Moléculaire et Cellulaire Multidimensionnel). Le programme BIOTYPE, labellisé au sein du Pole de Compétitivité Ile de France, rassemble 11 partenaires (6 PME, un groupe pharmaceutique et 4 institutionnels dont CeRePP). Ce programme vise à accélérer la découverte de nouveaux biomarqueurs ou médicaments dans une optique de thérapeutique personnalisée. Dans cette thématique de recherche sur les signatures moléculaires, CeRePP avec le programme PROGENE a développé une stratégie de recherche translationnelle afin d’appliquer ses connaissances sur l’histoire moléculaire des cancers de la prostate à des stratégies de diagnostic clinique, en proposant, par exemple, la recherche d’altérations génétiques dans les urines pour le diagnostic précoce du cancer de la prostate (British Journal of Cancer, 2005) (Clinical Cancer Research, 2007) ou au sein du tissu prostatique pour mieux préciser l’évolution de la maladie.

 

Annexes 1 et 2